TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCTS

TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCTS

SINTESIS NAKITERPOISIN

Nakiterpiosin pertama kali diisolasi Terpios hoshinota karena para peneliti ingin mencari racun yang menyebabkan rusaknya terumbu karang. Kerusakan terumbu karang yang masif, sering disebut sebagai penyakit black coral, yang disebabkan oleh spons Terpios hoshinota yang memiliki dampak signifikan terhadap ekologi laut. Dampak  T. hoshinota yang dapat membunuh karang pertama kali ditemukan di Guam pada tahun 1973 dan kemudian di Kepulauan Ryukyu pada tahun 1980an.  Uemura dan rekan lainnya meneliti mengenai racun yang diproduksi oleh T. hoshinota , dan mereka berhasil mengisolasi 0,4 miligram nakiterpiosin ( 1 ) dan 0,1 miligram nakiterpiosinon ( 2 ) pada tahun 2003 (Gambar 1).

Gambar 1. Struktur awal nakiterpiosin ( 1 ) dan nakiterpiosinon ( 2 ), dan struktur cyclopamin ( 3 ), veratramine ( 4 ), GDC-0449 ( 5 ), dan IPI-926 ( 6 )

Meskipun jumlah senyawa ini terbatas, mereka menentukan dengan pasti struktur produk alam yang kompleks ini dan masuk ke keluarga C-nor-D-homosteroid. Mereka juga menemukan bahwa kedua senyawa tersebut menghambat pertumbuhan sel leukemia tikus P388 dengan nilai IC ₅₀ sebesar 15 nM.

C-nor-D-homosteroid adalah steroid skeletally rearranged (C133C12) dengan cincin C yang dikontrak dan cincin D diperluas dengan satu karbon. Anggota keluarga yang paling terkenal adalah cyclopamine ( 3 ) dan veratramine ( 4 ) (Gambar 1) yang ditemukan sebagai teratogen kuat oleh Laboratorium Penelitian Tanaman Keramik Departemen Pertanian AS pada tahun 1950 selama 11 tahun penyelidikan mereka secara luar biasa. Tingginya kejadian cyclopia yang diamati pada sekelompok domba di Central Idaho. Binns dan rekan kerja menemukan bahwa domba betina yang merumput pada bunga bakung jagung ( Veratrum californicum ) pada hari ke 14 akan melahirkan anak domba cyclopic, sementara domba betina itu sendiri tidak terpengaruh. Selanjutnya, mereka menemukan bahwa siklamin (3) bertanggung jawab atas malformasi wajah bermata satu sedangkan konsumsi veratramine (4) mengakibatkan kelainan bentuk kaki.

Chuo Chen dari UT Southwestern Medical Center mengembangkan  Rute sintetis praktis ke 3 berdasarkan kopling konvergen 1 dan 2 .

Persiapan 1 didasarkan pada siklisasi intramolekul [4+2] dari furan 9 , disiapkan oleh asilasi Friedel-Crafts dari furan ( 4 ) dengan anhidrida maleat ( 5 ). Konfigurasi absolut alkohol sekunder ditentukan oleh reduksi Noyori, dengan menggunakan format natrium sebagai sumber hidrida.

Siklisasi 9 sampai 10 dilanjutkan dengan diastereo kontrol tinggi, dengan cara transisi transisi chelated. Seperti yang diharapkan, siklisasi silil eter dari 9 menghasilkan diasteromeromer pelengkap. Karena siklisasi 9 mudah reversibel, cepat dibawa ke bromida 11 . Pembelahan oksidatif diol diikuti dengan pengurangan dan perlindungan selektif kemudian menyelesaikan sintesis 1 .

Persiapan 2 dimulai dengan asam bromo komersial 12 . Epoksida enansiomer yang diperkaya enansiomer dibuat dengan cara biasa, dengan homologasi aldehid ke alkohol allylic diikuti oleh epoxidation Sharpless. Saat terpapar katalis Yamamoto, 13 diolah kembali dengan mulus ke aldehida 14 . Kondensasi 14 dengan 15 kemudian memberi senyawa 16 , dengan sedikit erosi kelebihan enansiomerik selama dua tahap.

Sayangnya, 16 adalah diastereomer yang salah, jadi harus dibalik. Dengan aldehida 17 di tangan, konversi diklorida diikuti oleh pertukaran kelompok fungsional menyelesaikan pembentukan 2 .

Kopling karbonil dari 1 dan 2 menyebabkan enone 18 . Fotokimia Nazarov siklisasi 18 berjalan dengan diharapkan diastereocontrol tinggi yang diharapkan, untuk memberikan, setelah epimerisasi, produk trans-anti-trans yang diinginkan. Deproteksi kemudian menyelesaikan sintesis (-) - Nakiterpiosin ( 3 ). Perlu dicatat bahwa fungsi A-ring penuh dari 3 kompatibel dengan kondisi siklisasi fotokimia.

Penelitian Chen terhadap sintesis total (-) - nakiterpoisin ( 3 ) menyebabkan koreksi konfigurasi relatif dari substituen diklorometil dan dari bromida sekunder. Ketersediaan 3 oleh sintesis total sangat menarik, karena telah terbukti mengganggu jalur pensinyalan Hedgehog. Ada potensi, berdasarkan aktivitas ini, turunan dari 3 mungkin berguna sebagai tambahan dalam kemoterapi kanker.

DAFTAR PUSTAKA

Bearbeitet von jie jack li, E. J. Corey. 2013. Total Synthesis of Natural Produts

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2010/06December.shtm

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3515072/