TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCT “RESERPINE”

“RESERPINE”

Reserpin adalah alkaloid indole yang diisolasi pada tahun 1952 dari ekstrak Rauwolfia sepentina atau 'akar ular India', tanaman populer dalam pengobatan tradisional India yang digunakan sebagai obat penenang dan antipiretik. Ini juga mendapat perhatian dari dokter Barat sebagai antihipertensi dan antipsikotik, terutama menjadi obat pertama yang berhasil menunjukkan sifat antidepresan dalam uji coba terkontrol plasebo secara acak.

Reserpin merupakan obat antihipertensi yang bekerja dengan mendeplesi simpanan katekolamin dan 5-hidroksitriptamin pada berbagai organ, seperti otak dan medula adrenal. Sebagian efek farmakologiknya disebabkan mekanisme ini. Efek sedatif dan penenang akibat reserpin diduga berhubungan dengan proses deplesi dalam otak.

Struktur resepin yakni:

Analisis retrosintesis dari reserpine yakni:

Tantangan sintetis reserpin diposisikan oleh sistem cincin D / E pada Inti pentaklik

Strategi sintetis mengharuskan persiapan pada Turunan hydroisoquinoline yang kemudian dapat dimodifikasi untuk menyediakan Sistem cincin D / E

Prior Work- Reaksi Diels-Alder

• Pembuatan sistem hidroisoquinoline tersubstitusi dimungkinkan Karena sebelumnya dikembangkan metodologi yang menampilkan intramolekuler Reaksi Diels-Alder menggunakan aza-trienes

Transformasi terjadi dengan thermolisis pada suhu 300 ° C dalam wadah tertutup

SINTESIS RESERPIN

Sintesis reserpine pertama kali diperkenalkan oleh Woodward. Sintesis Woodward dimulai dengan sintesis diena atau dikenal dengan reaksi Diels-Alder. Di sini, benzoquinon digunakan sebagai dienofil, dan asam vinilakrilat disiapkan sebagai diena, dan reaksinya dilakukan dalam skala besar. yakni:

"Kondensasi asam malonat dengan akrolein dilakukan dalam tiga batch terpisah yang identik. Pada masing-masing, 2000 g asam malonat ditambahkan ke 4,5 l. Piridin (teknis, mengandung 0,5 persen air) dengan pengadukan yang kuat. Setelah sekitar 30 menit bagian utama asam malonat telah larut. Campuran kemudian didinginkan sampai 10º dalam bak mandi dingin, dan 1333 g acrolein ditambahkan sedemikian rupa sehingga suhu tidak melebihi 12º. Penambahannya selesai sekitar 90 menit; Pengadukan kemudian dilanjutkan selama 3 jam pada suhu 0º dan kemudian selama 35-40º. (Campuran reaksi sangat kental pada 0ºC dan menjadi cukup bergerak pada 35-40º). Pada akhir periode pengadukan, ketiga batch digabungkan dan ditambahkan perlahan ke 13 l. Dari larutan asam sulfat 50 persen (v / v) pada -5º, dengan pengadukan, dan pada tingkat yang sedemikian rupa sehingga suhu tidak melebihi 15-20º. Campuran tersebut, yang bersifat asam sampai Kongo, disaring melalui celite. Filtrat kuning jernih diekstraksi enam kali dengan eter (tiga kali dengan 7 gal dan tiga kali masing-masing 3 gal ). Ekstrak eter dua kali dicuci dengan air, dikeringkan dengan natrium sulfat anhidrat, dan dipekatkan ke 3 gal. Enam galon benzena kemudian ditambahkan, dan campuran itu kembali terkonsentrasi pada 3 galon.

Tiga setengah kilogram quinone (Eastman Kodak Practical, direkristalisasi dengan ekstraksi Soxhlet dengan oktan, jika kristal besar quinone terbentuk, bahan harus digiling sebelum digunakan), dilarutkan dalam 2 galon benzena, ditambahkan ke benzena di atas. Larutan asam vinylacrylic. Campuran dipanaskan dengan refluks selama 3 jam, kemudian disaring panas (sekitar 45-50º). Hasil saringan terdiri dari 2,3 kg aditif kasar abu-abu ... "

Metode tersebut merupakan langkah-langkah dalam sintesis reserpine.

Meskipun hasil untuk reaksi Diels-Alder sangat buruk (karena tautomerisasi / aromatisasi reaktan awal yang tidak dapat dipulihkan), lebih dari 2 kg produk olahan murni diperoleh dari langkah tersebut, memberikan banyak bahan untuk penyelidikan langkah selanjutnya. Produk dari reaksi ini memberikan titik awal yang bagus untuk sintesis; Ini berisi cincin E reserpin dengan tiga dari lima pusat stereogenik bersebelahan, serta sebuah gugus karboksil ditempatkan 'secara felicitously' dan 'ikatan rangkap augury yang bagus untuk pengenalan atom oksigen pada posisi yang sesuai' . Selanjutnya, diferensiasi kedua kelompok karbonil dibutuhkan. Perlakuan garam natrium dari adisi Diels-Alder dengan sodium borohidrida memberikan kesempatan seperti itu, menyelesaikan reduksi selektif dari karbonil jauh dari karboksilat. Epoksidasi dengan asam perbenzoat terjadi pada ikatan rangkap yang kaya elektron lebih banyak (dari muka cembung), dan ini segera diikuti oleh laktonisasi, yang dilakukan dengan pengobatan dengan anhidrida asetat.

Menariknya, jika urutan kedua langkah ini dibalik, tidak ada produk yang diperoleh pada tahap epoksidasi. Pengurangan Meerwein-Ponndorf-Verley dengan perlakuan dengan triisoproksida aluminium dalam isopropanol kemudian menyebabkan urutan reaksi yang luar biasa terjadi di tempat, termasuk pengurangan keton, transesterifikasi untuk memberi lactone beranggota 5, pembukaan epoksida oleh alkohol allylic yang baru dibebaskan, Dan akhirnya penghilangan air. Ester α, β-tak jenuh yang dihasilkan dari urutan ini kemudian diolah dengan sodium methoxide untuk menghasilkan produk tambahan konjugasi dengan hasil yang sangat baik mengingat apa yang telah dicapai.

Sama mengesankannya dengan pesatnya perkembangan tetracycle stereokimia dengan serangkaian pereaksi sederhana, Woodward belum mempertimbangkan masalah ini untuk memecahkannya, dan bahkan mempublikasikan rute yang lebih pendek lagi ke perantara yang sama.

Dengan menggunakan pengetahuan yang didapat dari penelitian sebelumnya, urutan enam langkah di atas disingkat menjadi hanya empat langkah. Rute baru dimulai dengan versi modifikasi dari reaksi Diels-Alder sebelumnya, yang menggunakan metil vinilakrilat sebagai pengganti asam vinilakrilat. Reaksi ini sayangnya jauh lebih rendah daripada yang sebelumnya digunakan, memberikan hasil yang diinginkan hanya pada hasil 8%, walaupun langkah ini tidak banyak dioptimalkan.

Secara teori, ester ini juga bisa diperoleh dengan esterifikasi aditif Diels-Alder sebelumnya. Namun, hanya hasil yang sangat rendah yang diperoleh untuk langkah ini karena aromatisasi (dalam kondisi asam) atau reaksi samping pada olefin (dengan diazometana). Ester sekarang terpapar pada kondisi Meerwein-Ponndorf-Verley yang sama seperti sebelumnya, yang mengurangi kedua gugus karbonil dan juga menyebabkan terbentuknya lakton antara ester dan alkohol terdekat. Perlakuan terhadap lactone trisiklik ini dengan bromin dalam metanol kemudian dilakukan dengan bromoisiifikasi alkohol yang tersisa. Sekali lagi, kedua reaksi terjadi dari wajah cembung sistem cincin dengan stereokontrol yang pada dasarnya sempurna. Akhirnya, atom bromin dipindahkan oleh metoksida, dengan retensi stereokimia, yang mungkin terjadi pertama kali oleh hilangnya bromida melalui proses E1cB, dilanjutkan dengan penambahan metanol dari konjugasi.

Woodward menganggap sintesis reserpin sebagai masalah stereokimia, dan inilah solusi yang hampir sempurna mensintesisnya hanya dalam empat langkah, semua lima sterocentres bersebelahan di seputar cincin E. Meskipun beberapa hasil yang agak rendah, puluhan gram zat antara tetrasiklin yang dibutuhkan masih dapat diperoleh dengan menggunakan langkah ini.

Sebenarnya, setelah diamati lebih dekat, tetrasikam ini bukanlah zat antara sempurna, karena mengandung karboklik, cincin THF dan lakton yang tidak diinginkan, serta beberapa pusat stereogenik tambahan, dan Woodward sekarang mulai memangkasnya sampai ukuran yang diinginkan. Proses ini dimulai dengan pembentukan bromohidrin pada sisa olefin, dengan pembentukan bromonium diikuti pembukaan regioselektif oleh air, yang mungkin dibantu oleh ikatan hidrogen dengan oksigen laktone di dekatnya. Oksidasi gugus hidroksil bromohidrin memberikan α-bromoketon, yang mengalami urutan kaskade mengesankan lainnya pada perlakuan dengan seng dalam asam asetat, menghasilkan cincin tetrahidrofuran dan lakton yang dibuka. Esterifikasi asam dibebaskan dengan diazometana dan perlindungan asetat dari hidroksil yang dibebaskan kemudian memberikan enone bicyclic, hanya dengan lima stereokonson E-ring yang tersisa. Sistem decalin yang kaku sekarang telah melampaui kegunaannya, dengan mengagumkan telah melakukan perannya dalam membimbing oksigenasi stereoselektif di sekitar molekul. Jadi, sikloheksenon yang tidak diinginkan dihilangkan dengan dihidroksilasi pertama dengan osmium tetroksida, diikuti oleh pembelahan oksidatif (dengan hilangnya satu karbon) ke asam aldehid, yang diubah menjadi metil ester yang sesuai dengan pengobatan dengan diazometana.

Dengan keseluruhan E-ring dengan lima stereocentres bersebelahan yang disintesis, meskipun dalam bentuk rasemat, hanya satu stereocentre yang tetap harus ditetapkan, dan ini harus dilakukan pada tahap pembentukan tetrahydrocarboline. Jadi, 6-methoxytryptamine dikondensasikan dengan aldehid E-ring dan iminium yang dihasilkan kemudian dikurangi dengan natrium borohidrida untuk menghasilkan amina sekunder yang secara spontan dikencangkan ke ester terdekat untuk membentuk laktam. Bila laktam ini dipanaskan dengan kelebihan fosfor oksida fosfor yang sehat, ia menjalani siklisasi Bischler-Napieralski dengan indol untuk membentuk dihydro-β-carboline yang segera dikurangi dengan sodium borohidrida sebelum bisa terbentuk. Sayangnya, meskipun hasil dari dua tahap ini bagus, ditemukan bahwa dalam reduksi bahwa hidrida telah ditambahkan ke sisi yang salah dari ion iminium, memberikan hanya diastereomer produk yang tidak diinginkan.

 Epimerisasi stereosfer tampak agak tidak reaktif ini, dengan adanya semua fungsi lain dalam molekul, adalah prospek yang menakutkan, yang kemudian diperumit oleh fakta bahwa produk yang dihasilkan tampak sebagai produk termodinamika. Meskipun hasil ini tampak malang pada tahap ini dalam kampanye, Woodward beralasan bahwa jika konformasi cincin D dan E dapat diubah maka preferensi termodinamika pusat yang bermasalah juga dapat berubah, membuat epimerisasi mungkin terjadi. Dengan pemikiran ini, cincin ekstra dimasukkan ke dalam sistem oleh hidrolisis kelompok pelindung asetat dan metil ester, dilanjutkan dengan pembentukan lakton transannular melintasi cincin E. Hebatnya, ini memiliki efek dramatis untuk memaksa cincin C dan D menjadi konformasi yang sekarang memungkinkan epimerisasi asam-katalisator stereosenis terakhir.

Dengan ini sekarang ditetapkan dengan konfigurasi yang benar, lakton sementara sekarang dihidrolisis, dan ester trimetoksibenzoat yang ditemukan pada produk alami terbentuk, menghasilkan reserpin rasiat. Akhirnya, resolusi dengan asam D-camphorsulfonic memberi enantiomer tunggal dari produk alam.

Serangkaian proses tersebut akan menghasilkan produk reserpine.

DAFTAR PUSTAKA

R. B. Woodward, F. E. Bader, H. Bickel, A. J. Frey, R. W. Kierstead. 1956. THE TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE. J. Am. Chem. Soc.78 (9) : 2023–2025.

R. B. Woodward, F. E. Bader, H. Bickel, A. J. Frey, R. W. Kierstead. 1956. A SIMPLIFIED ROUTE TO A KEY INTERMEDIATE IN THE TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE. J. Am. Chem. Soc. 78 (11). : 2657–2657

R.B. Woodward. H. Bickel., A.J. Frey., R.W. Kierstead. 1958. The total synthesis of reserpine. Tetrahedron. Volume 2, Issues 1–2, 1958, Pages 1-57.

Stephen F. Martin, Sidney A. Williamson, R. P. Gist, and Karl M. Smith, J. Org. Chem., 1983, 48, 5170-5180.

http://brsmblog.com/woodward-wednesday-6-reserpine-part-22/

http://brsmblog.com/woodward-wednesdays-6-reserpine-part-12/

http://publichealthnote.blogspot.co.id/2012/02/reserpin.html

http://www.synarchive.com/syn/21