TOTAL SINTESIS SENYAWA MYTOMICIN

TOTAL SINTESIS MYTOMICIN

Mytomicin memiliki struktur senyawa yang unik yang pertama kali diisolasi oleh ahli mikrobiologi jepang pada tahun 1950-an dari fermentasi Streptomyces caespitosus. Yang semua kerabat dari senyawa ini memiliki aktivitas sebagai antibiotic dan berpotensi sebagai antitumor, yang dapat melawan tumor resisten dan sebagai agen antineoplastic lainnya. Jadi Mitomycin adalah obat antikanker (sitotoksik). ^[1]

Kanker terbentuk ketika beberapa sel dalam tubuh berkembang biak tak terkendali dan normal. Ada dua jenis kanker. kanker padat dimana bentuk benjolan misalnya tulang, otot, otak membagi dll dan berkembang biak sel-sel norma. Tipe kedua adalah penyakit leukemia lain dan limfoma di mana sel-sel darah abnormal membelah dan berkembang biak. karakteristik lain dari kanker selain pertumbuhan tidak terkendali mencakup kemampuan sel-sel abnormal untuk menyerang jaringan lain di samping mereka atau untuk melepaskan diri dari situs aslinya, perjalanan melalui darah atau getah bening, dan membentuk kanker baru di situs yang berbeda dari tubuh. Ini disebut metastasis. Seperti sel-sel sehat yang normal, sel-sel kanker melalui proses yang berkesinambungan perubahan. Setiap sel terbagi menjadi dua sel anak. Sel-sel ini tumbuh, istirahat dan kemudian membagi lagi. Obat-obatan yang digunakan dalam kemoterapi adalah bahan kimia kuat yang dibuat untuk mengganggu siklus ini dan menghentikan sel-sel dari tumbuh. ^[2]

Mitomycin adalah antitumor antibiotik digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh.Mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Hal ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Hal ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh.

 Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu : ^[2]

Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Mytomicin termasuk dalam salah satu golongan anthracycline. Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup^[3]

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya : ^[3]

Tahap 1 Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

           

Tahap 2 terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

           

Tahap 3 struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

           

Tahap 4 DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

               

Tahap 5 terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

           

Pada tahun 1977 Kishi dan rekan kerja melaporkan landmark dan sintesis total pertama mitomycin A, B, C, dan porfiromycin. Sintesis ini sangat mengesankan bahkan oleh standar saat ini dan mewakili lompatan kuantum dalam bidang sintesis produk alami . Sintesis dimulai dengan tersedia secara komersial Orto-dimetoksi toluena. Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin.

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

·         Pembentukan Senyawa Intermediet Aromatik^[2]

Tahap 1 : TiCl2 merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

Tahap 2 : mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan  menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

Tahap 3 : Tahap ini melalui 3 step : menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

Tahap 4 : Reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut.

Tahap 5 : Tahap ini melalui 2 step : terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Selanjutnya :

Tahap 6 : 

Tahap 7 : Digunakan Zn sebagai reduktor.

Tahap 8 : BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut.

Tahap 9 : Pembentukkan epoksida dari dioksan

Tahap 10 : Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

·         Pembentukan Cincin Medium^[3]

Tahap 1 : terjadi reaksi substitusi – OMe

Tahap 2 : CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

Tahap 3 : gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

Tahap 4 dan 5 : mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

DAFTAR PUSTAKA

^[1] Hata, T.; Sano, Y.; Sugawara, R.; Matsumae, A.; Kanamorei, K.; Shima, T.; Hoshi, T.

“Mitomycin, A New Antibiotic from Streptomyces,” J. Antibiot. Ser. A 1956, 9, 141-146

^[2] deviaastuti.blogspot.com/2016/04/mitomycin.html

^[3] enggartiyaspangestu.blogspot.com/2016/04/v-behaviorurldefaultvmlo_24.html