TOTAL SINTESIS SENYAWA MYTOMICIN

TOTAL SINTESIS MYTOMICIN

Mytomicin memiliki struktur senyawa yang unik yang pertama kali diisolasi oleh ahli mikrobiologi jepang pada tahun 1950-an dari fermentasi Streptomyces caespitosus. Yang semua kerabat dari senyawa ini memiliki aktivitas sebagai antibiotic dan berpotensi sebagai antitumor, yang dapat melawan tumor resisten dan sebagai agen antineoplastic lainnya. Jadi Mitomycin adalah obat antikanker (sitotoksik). ^[1]

Kanker terbentuk ketika beberapa sel dalam tubuh berkembang biak tak terkendali dan normal. Ada dua jenis kanker. kanker padat dimana bentuk benjolan misalnya tulang, otot, otak membagi dll dan berkembang biak sel-sel norma. Tipe kedua adalah penyakit leukemia lain dan limfoma di mana sel-sel darah abnormal membelah dan berkembang biak. karakteristik lain dari kanker selain pertumbuhan tidak terkendali mencakup kemampuan sel-sel abnormal untuk menyerang jaringan lain di samping mereka atau untuk melepaskan diri dari situs aslinya, perjalanan melalui darah atau getah bening, dan membentuk kanker baru di situs yang berbeda dari tubuh. Ini disebut metastasis. Seperti sel-sel sehat yang normal, sel-sel kanker melalui proses yang berkesinambungan perubahan. Setiap sel terbagi menjadi dua sel anak. Sel-sel ini tumbuh, istirahat dan kemudian membagi lagi. Obat-obatan yang digunakan dalam kemoterapi adalah bahan kimia kuat yang dibuat untuk mengganggu siklus ini dan menghentikan sel-sel dari tumbuh. ^[2]

Mitomycin adalah antitumor antibiotik digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh.Mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Hal ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Hal ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh.

 Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu : ^[2]

Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Mytomicin termasuk dalam salah satu golongan anthracycline. Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup^[3]

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya : ^[3]

Tahap 1 Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

           

Tahap 2 terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

           

Tahap 3 struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

           

Tahap 4 DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

               

Tahap 5 terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

           

Pada tahun 1977 Kishi dan rekan kerja melaporkan landmark dan sintesis total pertama mitomycin A, B, C, dan porfiromycin. Sintesis ini sangat mengesankan bahkan oleh standar saat ini dan mewakili lompatan kuantum dalam bidang sintesis produk alami . Sintesis dimulai dengan tersedia secara komersial Orto-dimetoksi toluena. Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin.

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

·         Pembentukan Senyawa Intermediet Aromatik^[2]

Tahap 1 : TiCl2 merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

Tahap 2 : mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan  menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

Tahap 3 : Tahap ini melalui 3 step : menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

Tahap 4 : Reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut.

Tahap 5 : Tahap ini melalui 2 step : terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Selanjutnya :

Tahap 6 : 

Tahap 7 : Digunakan Zn sebagai reduktor.

Tahap 8 : BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut.

Tahap 9 : Pembentukkan epoksida dari dioksan

Tahap 10 : Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

·         Pembentukan Cincin Medium^[3]

Tahap 1 : terjadi reaksi substitusi – OMe

Tahap 2 : CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

Tahap 3 : gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

Tahap 4 dan 5 : mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

DAFTAR PUSTAKA

^[1] Hata, T.; Sano, Y.; Sugawara, R.; Matsumae, A.; Kanamorei, K.; Shima, T.; Hoshi, T.

“Mitomycin, A New Antibiotic from Streptomyces,” J. Antibiot. Ser. A 1956, 9, 141-146

^[2] deviaastuti.blogspot.com/2016/04/mitomycin.html

^[3] enggartiyaspangestu.blogspot.com/2016/04/v-behaviorurldefaultvmlo_24.html

THE ART AND SCIENCE OF TOTAL SYNTHESIS

THE ART AND SCIENCE OF TOTAL SYNTHESIS

Pada abad kedua puluh satu, perkembangan sintesis total suatu senyawa menjadi sangat pesat. Ini diawali dengan adanya sintesis wohler dalam mensintesis urea pada tahun 1828.

Sintesis ini mengalami perkembangan yang unik  dalam bidang sains. Oleh karenanya dikenal istilah The Art and Science Of total Synthesis. The Art and Science Of total Synthesis adalah suatu seni dalam perkembangan total sintesis di sertai dengan mekanisme reaksi yang menyertainya dan keunikan terjadinya reaksi tersebut. di Indonesia baik perkembang sintesis ini ada dalam bidang kimia, biologi, dan kedokteran sehingga selalu memberikan penemuan obat dan senyawa baru.

Pembelajaran  tentang sintesis total produk  meliputi :  pemilihan molekul target yang penting; penemuan Strategi dan teknologi sintetis terbaru; Dan eksplorasi dalam biologi kimia melalui Desain molekuler serta perlu diperhatikan ketersediaan reagen baru dan metode sintesis akan sangat nya. Salah satu contoh sintesis senyawa yakni sintesis tropinoneDengan mekanisme reaksi seperti berikut :

Dalam sintesis tropinone menggunakan reaksi mannich. Reaksi mannich merupakan salah satu contoh adisi nukleofilik amina ke sebuah gugus karbonil yang diikuti oleh eliminasi anion hidroksi menjadi basa Schiff yang merupakan elektrofil yang bereaksi dalam dua langkah pada adisi nukleofilik kedua dengan karbanion yang dihasilkan dari senyawa yang mengandung proton asam. Reaksi mannich ini mengandung alkilasi amino proton asam terletak disebelah gugus gugus fungsi karbonil dengan formaldehida dan ammonia atau amina primer atau sekunder apapun. Produk akhirnya adalah senyawa beta-amino-karbonil.

Dalam sintesis tropinone ini terdapat keunikan karena adanya reaksi siklisasi yang terbentuk dari senyawa Imina. Hal ini, dapat terjadi, karena adanya penyerangan nukleofilik yang memiliki elektron bebas pada karbonil (atom C) dengan prinsip reaksi Mannich ( intermediet senyawa intramolekul).

Penjelasan dari mekanisme reaksi lengkap di atas terlihat bahwa ada sebuah perkembangan 1,4-dibutanal yang bereaksi dengan amoniak  primer (NH₂CH₃). Dan 1,5-dipentanal-1-keton melalui prinsip reaksi Mannich, sehingga diperoleh mekanisme reaksi sederhana yakni dengan penyerangan Nukleofilik NMe (NH₂CH₃) pada atom karbokation pada gugus karbonil. Hal ini dapat terjadi, karena atom N memiliki elektron bebas sepasang, sehingga mudah menjadi nukleofilik dan menyerang karbonil. Dengan pelepasan H₂O dan penambahan reaksi yang mengandung air. Hasil dari reaksi Mannich untuk membentuk imina. Imina meruoakan suatu senyawa kimia organik yang memiliki ikatan rangkap dua antara atom C dan atom N. Seperti terlihat pada senyawa (5) di peroleh suatu imina dengan gugus samping berupa aldehid.

Kemudian, terjadinya reaksi siklisasi yang diakibatkan oleh reaksi intramolekul penyerangan nukleofilik atom N yang memiliki elektron bebas pada gugus karbonil aldehid. Hal ini juga dapat terjadi karena, efek induksi, sehingga H pada aldehid seolah-olah lepas sehingga pengikatan unsur N pada karbonil dapat terjadi, dan terbentulah siklisasi seperti pada senyawa (6). Selanjutnya, prinsip reaksi Mannich digunakan kembali untuk membentuk (senyawa 8) dengan direaksikan pada suatu senyawa alkena yang memiliki gugus CO₂ dan mengandung gugus Hidroksi. Alkena pada Reagent akan menyerang alkena pada amina, terbebtuk (senyawa 8) dan di lanjutkan dengan kestabilan elektron (senyawa 9) dan terbentuk konformasi (senyawa 10) dan dengan pelarut  asam (HCl) dan pelepasan dua molekul gugus karbonil (CO₂). Sehingga di peroleh senyawa Material start (senyawa 1).

 Sumber :
K. C. Nicolaou, Dionisios Vourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. Baran. 2000. The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century. University of California, San Diego. Department of Chemistry and Biochemistry

SINTESIS TOTAL SENYAWA ORGANIK

SINTESIS TOTAL SENYAWA ORGANIK

Natural Produk Sintesis Total menjadi sangat penting dalam kajian kimia organik.  Yang diawali dari sintesis yang dilakukan oleh Friedrich Wöhler pada tahun 1828 dalam mensintesis urea^[3], yang sampai sekarang sintesis Friedrich Wöhler masih banyak dilakukan karena urea merupakan senyawa yang memiliki banyak kegunaan contohnya pupuk dalam bidang pertanian. Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana).Sintesis total pertama senyawa organic dilakukan pada abad 19 oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur ,yang diperlihatkan pada gambar berikut^[1] :

Bahkan dalam sintesis organic modern, strategi sintesis yang mirip telah diaplikasikan dalam sintesis asam amino :

Adapun contoh penggunaan dalam sintesis total yaitu Sintesis total Taksol Mukaiyama (konstruksi cincin B). Mukaiyama menggunakan reaksi ini pada sintesis total taksol (1999), reaksi pertama dengan ketena silil asetal dan magnesium bromida yang berlebih:

reaksi kedua dengan ligan kiral amina dan katalis garam triflat:

Ada beberapa strategi yang perlu diperhatikan dalam melakukan sintesis total, yaitu:

·                      Ketersediaan bahan yang akan digunakan

·                      Menggunakan metode sintesis yang bagaimana

·                      Melakukan sintesis/pembuatannya

·                      Menentukan/ mengidentifikasi maupun karakterisasi yang benar sesuai dengan senyawa yang diinginkan

SINTESIS UREA

Urea adalah senyawa organik yang tersusun dari unsur karbon, hidrogen, oksigen dan nitrogen dengan rumus CON₂H₄ atau (NH₂)₂CO. Sekitar 90% urea industri digunakan sebagai pupuk kimia. Urea dalam bentuk butiran curah (prill) digunakan dalam pertanian sebagai pupuk kimia pemasok unsur nitrogen. Di tanah, urea akan terhidrolisis dan melepaskan ion amonium. Kandungan N pada urea adalah 46%, tetapi yang tergunakan oleh tanaman biasanya separuhnya. Sintesis  urea  dilakukan  dengan  amonia  yang  berlebih  agar  kesetimbangan   dapat  bergeser  ke  arah  kanan  sehingga  dapat  dihasilkan  produk  yang  lebih  banyak. 

Cara pembentukan urea yakni^[2] :

(1)

(2)

SENYAWA BAHAN ALAM YANG TERHALOGENASI

Banyak natural produk yang dibuat melalui total sintesis, salah satu contohnya yakni senyawa bahan alam terhalogenasi. Senyawa alami organohalide ini sangat berlimpah sekitar 5000 senyawa telah diisolasi dan dikarakterisasi contohnya senyawa alam seperti  terpen, asetogenin, alkaloid, peptida, dan senyawa aromatic, dan sebagian kecil dari senyawa berikut,

Perkembangan sintesis kimia saat ini memiliki banyak alat yang dapat mempermudah untuk  mengakses banyak dari natural produk, termasuk adanya cincin aromatik terhalogenasi (misalnya russuphelol, 3), halida primer (yaitu 5 convolutamydine B), atau atom halogen berdekatan dengan karbonil (yaitu cavernicolin 1, 7). Namun, ada banyak produk alam terhalogenasi yang disintesis saat ini tidak memiliki jalan pendekatan yang diandalkan. Empat senyawa yang tersisa pada Gambar 1 (peyssonol A (1), haterumaimide L (2), Halomon (4), dan Laurencin (6)) mungkin tidak tampak sangat kompleks, tetapi ini sebenarnya mewakili contoh senyawa dari sintesis kimia secara tradisional untuk mensintesis dengan lebih efisien dan / atau biomimetically^[3].

DAFTAR PUSTAKA

^[1]http://melatipuspaa.blogspot.co.id/2016/04/sintesis-total-gugus-pelindung-sintesis.html

^[2]https://id.wikipedia.org/wiki/Urea

^[3]Treitler, D. S. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products. Columbia University.