TOTAL SYNTHESIS OF (±)-EUSIDERIN K AND (±)-EUSIDERIN J

TOTAL SINTESIS DARI SENYAWA

 (±)-EUSIDERIN K DAN (±)-EUSIDERIN J

Eusiderin adalah neolignan yang ditemukan di Virola sp^[1] dan Aniba sp^[2]. Neolignan adalah lignin yang strukturnya lebih heterogen, mempunyai 2 fenilpropana yang disambungkan dengan berbagai cara. Nor-lignan mempunyai 5 atom karbon dalam rantai alofatiknya, dan dilignan terbentuk dari empat satuan C9. Lignan juga mencakup senyawa yang mempunya 2 cincin benzene pada ujung rantan C6 dan senyawa lingan yang rantai alifatiknya diselingi atom oksigen^[3]. Senyawa eusiderin ini mengandung cincin 1,4-benzodioxane yang bersifat sitotoksik, hepatoprotektif, dan berbagai aktivitas biologi lainnya.

Macam-macam eusiderin yakni :^[4]

(±)-Eusiderin E, (±)-Eusiderin F, (±)-Eusiderin K, (±)-Eusiderin J, (±)-Eusiderin M and (±)-Eusiderin G  yang dapat diisolasi dari Virola Carinata1 (E), Virola Elongta (F) Licaria Chrysophylla (K, J, G) and Aniba (M).

(±)-Eusiderin K, (±)-Eusiderin J

(±)-Eusiderin K, (±)-Eusiderin J merupakan senyawa neoligan yang pertama kali disintesis dari pyragollol, dan menggunakan penataan ulang Claisen dari 2 unit penting yakni unit C6-C3. Meskipun banyak sintesis dari neolignans 1,4-benzodioxane telah dilaporkan, sintesis neolignans l,4-benzodioxane yang memiliki gugus aril 4-hydroxy-3,5-dimetoksi belum dilaporkan, karena sulit untuk mensintesis unit C6-C3 dari gugus aril 4-hydroxy-3,5-dimetoksi.

Berikut ini struktur senyawa dari (±)-Eusiderin K, (±)-Eusiderin J,

Sintesis eusiderin K dan eusiderin J terjadi melalui reaksi penataan ulang Claisen yang dapat menggunakan gugus aril 4-hydroxy-3,5-dimethoxy (5) dan gugus aril 3,4-dihydroxy-5-methoxy (9).

Jalur sintesisnya yakni:

          Sintesis Eusiderin ini menggunakan senyawa piragalol (1) sebagai material start yang kemudian di konversi menjadi trimetil piragalol (2). Senyawa 2 direaksikan dengan ZnCl₂ dan asam propionat membentuk fenol 2,6 dimethoxy (3) sebesar 81%. Senyawa (4) terbentuk karena adanya reaksi antara senyawa (3) dengan alil bromide, kemudian dengan adanya  Penataan ulang Claisen dalam tabung tertutup membentuk senyawa (5) sebesar 99%. Senyawa 5 direaksikan dengan PdCl₂ dalam metanol untuk sehingga membentuk senyawa (6) sebesar 88%. Sintesis senyawa (9) juga dimulai dari senyawa piragalol yang mana selektif dilindungi oleh gugus (CH₃)₂SO₄ dalam proteksi NaBH₄.10H₂O. dan terbentuk senyawa (7). Senyawa 7 kemudian diubah menjadi senyawa 8 dan 9 menggunakan langkah yang sama dengan senyawa (5). Senyawa 6 dan 9 kemudian dikonversikan menjadi eusiderin K dengan campuran isomer (cis and trans ca. 1:7 dengan ¹HMR)  menggunakan penambahan reagen perak oksida. Kemudian eusiderin K dilindungi dengan CH₃I dalam suasana basa untuk menghasilkan senyawa Trans eusiderin J. Dalam reaksi ini isomer Cis dapat diubah menjadi isomer Trans secara langsung dalam kondisi basa. Kemudian diperoleh senyawa Eusiderin K dan Eusiderin J.^[5]

DAFTAR PUSTAKA

[1] Joāo B. Fernandes, M.Nilce de S. Ribeiro, Otto R. Gottlieb dan Hugo E. Gottlieb, Eusiderins dan 1,3-diarylpropanes dari spesies Virola.  Phytochemistry, Volume 19, Edisi 7, 1980, Halaman 1523-1525

[2] Silvia MC Dias, Joāo B. Fernandes, José GS Maia, Otto R. Gottlieb dan Hugo E. Gottlieb,  Eusiderins dan neolignans lainnya dari spesies Aniba. Phytochemistry, Volume 25, Edisi 1, 23 Desember 1985, Halaman 213-217

[3] http://dokumen.tips/documents/senyawa-aromatik-pada-tumbuhan-56853570ecabc.html

[4] Jing. X., L. Wang., Y. Han., Y. Shi., Y. Liu and J. Sun. 2004. Total Synthesis of Six Natural Products of Benzodioxane Neolignans. Journal of the Chinese Chemical Society. Vol 51, 1001-1004

[5] Jing. X., L. Wang., Y. Han., Y. Shi., Y. Liu and J. Sun. 2004. Total Synthesis of Six Natural Products of Benzodioxane Neolignans. Journal of the Chinese Chemical Society. Vol 51, 1001-1004

TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCT “RESERPINE”

“RESERPINE”

Reserpin adalah alkaloid indole yang diisolasi pada tahun 1952 dari ekstrak Rauwolfia sepentina atau 'akar ular India', tanaman populer dalam pengobatan tradisional India yang digunakan sebagai obat penenang dan antipiretik. Ini juga mendapat perhatian dari dokter Barat sebagai antihipertensi dan antipsikotik, terutama menjadi obat pertama yang berhasil menunjukkan sifat antidepresan dalam uji coba terkontrol plasebo secara acak.

Reserpin merupakan obat antihipertensi yang bekerja dengan mendeplesi simpanan katekolamin dan 5-hidroksitriptamin pada berbagai organ, seperti otak dan medula adrenal. Sebagian efek farmakologiknya disebabkan mekanisme ini. Efek sedatif dan penenang akibat reserpin diduga berhubungan dengan proses deplesi dalam otak.

Struktur resepin yakni:

Analisis retrosintesis dari reserpine yakni:

Tantangan sintetis reserpin diposisikan oleh sistem cincin D / E pada Inti pentaklik

Strategi sintetis mengharuskan persiapan pada Turunan hydroisoquinoline yang kemudian dapat dimodifikasi untuk menyediakan Sistem cincin D / E

Prior Work- Reaksi Diels-Alder

• Pembuatan sistem hidroisoquinoline tersubstitusi dimungkinkan Karena sebelumnya dikembangkan metodologi yang menampilkan intramolekuler Reaksi Diels-Alder menggunakan aza-trienes

Transformasi terjadi dengan thermolisis pada suhu 300 ° C dalam wadah tertutup

SINTESIS RESERPIN

Sintesis reserpine pertama kali diperkenalkan oleh Woodward. Sintesis Woodward dimulai dengan sintesis diena atau dikenal dengan reaksi Diels-Alder. Di sini, benzoquinon digunakan sebagai dienofil, dan asam vinilakrilat disiapkan sebagai diena, dan reaksinya dilakukan dalam skala besar. yakni:

"Kondensasi asam malonat dengan akrolein dilakukan dalam tiga batch terpisah yang identik. Pada masing-masing, 2000 g asam malonat ditambahkan ke 4,5 l. Piridin (teknis, mengandung 0,5 persen air) dengan pengadukan yang kuat. Setelah sekitar 30 menit bagian utama asam malonat telah larut. Campuran kemudian didinginkan sampai 10º dalam bak mandi dingin, dan 1333 g acrolein ditambahkan sedemikian rupa sehingga suhu tidak melebihi 12º. Penambahannya selesai sekitar 90 menit; Pengadukan kemudian dilanjutkan selama 3 jam pada suhu 0º dan kemudian selama 35-40º. (Campuran reaksi sangat kental pada 0ºC dan menjadi cukup bergerak pada 35-40º). Pada akhir periode pengadukan, ketiga batch digabungkan dan ditambahkan perlahan ke 13 l. Dari larutan asam sulfat 50 persen (v / v) pada -5º, dengan pengadukan, dan pada tingkat yang sedemikian rupa sehingga suhu tidak melebihi 15-20º. Campuran tersebut, yang bersifat asam sampai Kongo, disaring melalui celite. Filtrat kuning jernih diekstraksi enam kali dengan eter (tiga kali dengan 7 gal dan tiga kali masing-masing 3 gal ). Ekstrak eter dua kali dicuci dengan air, dikeringkan dengan natrium sulfat anhidrat, dan dipekatkan ke 3 gal. Enam galon benzena kemudian ditambahkan, dan campuran itu kembali terkonsentrasi pada 3 galon.

Tiga setengah kilogram quinone (Eastman Kodak Practical, direkristalisasi dengan ekstraksi Soxhlet dengan oktan, jika kristal besar quinone terbentuk, bahan harus digiling sebelum digunakan), dilarutkan dalam 2 galon benzena, ditambahkan ke benzena di atas. Larutan asam vinylacrylic. Campuran dipanaskan dengan refluks selama 3 jam, kemudian disaring panas (sekitar 45-50º). Hasil saringan terdiri dari 2,3 kg aditif kasar abu-abu ... "

Metode tersebut merupakan langkah-langkah dalam sintesis reserpine.

Meskipun hasil untuk reaksi Diels-Alder sangat buruk (karena tautomerisasi / aromatisasi reaktan awal yang tidak dapat dipulihkan), lebih dari 2 kg produk olahan murni diperoleh dari langkah tersebut, memberikan banyak bahan untuk penyelidikan langkah selanjutnya. Produk dari reaksi ini memberikan titik awal yang bagus untuk sintesis; Ini berisi cincin E reserpin dengan tiga dari lima pusat stereogenik bersebelahan, serta sebuah gugus karboksil ditempatkan 'secara felicitously' dan 'ikatan rangkap augury yang bagus untuk pengenalan atom oksigen pada posisi yang sesuai' . Selanjutnya, diferensiasi kedua kelompok karbonil dibutuhkan. Perlakuan garam natrium dari adisi Diels-Alder dengan sodium borohidrida memberikan kesempatan seperti itu, menyelesaikan reduksi selektif dari karbonil jauh dari karboksilat. Epoksidasi dengan asam perbenzoat terjadi pada ikatan rangkap yang kaya elektron lebih banyak (dari muka cembung), dan ini segera diikuti oleh laktonisasi, yang dilakukan dengan pengobatan dengan anhidrida asetat.

Menariknya, jika urutan kedua langkah ini dibalik, tidak ada produk yang diperoleh pada tahap epoksidasi. Pengurangan Meerwein-Ponndorf-Verley dengan perlakuan dengan triisoproksida aluminium dalam isopropanol kemudian menyebabkan urutan reaksi yang luar biasa terjadi di tempat, termasuk pengurangan keton, transesterifikasi untuk memberi lactone beranggota 5, pembukaan epoksida oleh alkohol allylic yang baru dibebaskan, Dan akhirnya penghilangan air. Ester α, β-tak jenuh yang dihasilkan dari urutan ini kemudian diolah dengan sodium methoxide untuk menghasilkan produk tambahan konjugasi dengan hasil yang sangat baik mengingat apa yang telah dicapai.

Sama mengesankannya dengan pesatnya perkembangan tetracycle stereokimia dengan serangkaian pereaksi sederhana, Woodward belum mempertimbangkan masalah ini untuk memecahkannya, dan bahkan mempublikasikan rute yang lebih pendek lagi ke perantara yang sama.

Dengan menggunakan pengetahuan yang didapat dari penelitian sebelumnya, urutan enam langkah di atas disingkat menjadi hanya empat langkah. Rute baru dimulai dengan versi modifikasi dari reaksi Diels-Alder sebelumnya, yang menggunakan metil vinilakrilat sebagai pengganti asam vinilakrilat. Reaksi ini sayangnya jauh lebih rendah daripada yang sebelumnya digunakan, memberikan hasil yang diinginkan hanya pada hasil 8%, walaupun langkah ini tidak banyak dioptimalkan.

Secara teori, ester ini juga bisa diperoleh dengan esterifikasi aditif Diels-Alder sebelumnya. Namun, hanya hasil yang sangat rendah yang diperoleh untuk langkah ini karena aromatisasi (dalam kondisi asam) atau reaksi samping pada olefin (dengan diazometana). Ester sekarang terpapar pada kondisi Meerwein-Ponndorf-Verley yang sama seperti sebelumnya, yang mengurangi kedua gugus karbonil dan juga menyebabkan terbentuknya lakton antara ester dan alkohol terdekat. Perlakuan terhadap lactone trisiklik ini dengan bromin dalam metanol kemudian dilakukan dengan bromoisiifikasi alkohol yang tersisa. Sekali lagi, kedua reaksi terjadi dari wajah cembung sistem cincin dengan stereokontrol yang pada dasarnya sempurna. Akhirnya, atom bromin dipindahkan oleh metoksida, dengan retensi stereokimia, yang mungkin terjadi pertama kali oleh hilangnya bromida melalui proses E1cB, dilanjutkan dengan penambahan metanol dari konjugasi.

Woodward menganggap sintesis reserpin sebagai masalah stereokimia, dan inilah solusi yang hampir sempurna mensintesisnya hanya dalam empat langkah, semua lima sterocentres bersebelahan di seputar cincin E. Meskipun beberapa hasil yang agak rendah, puluhan gram zat antara tetrasiklin yang dibutuhkan masih dapat diperoleh dengan menggunakan langkah ini.

Sebenarnya, setelah diamati lebih dekat, tetrasikam ini bukanlah zat antara sempurna, karena mengandung karboklik, cincin THF dan lakton yang tidak diinginkan, serta beberapa pusat stereogenik tambahan, dan Woodward sekarang mulai memangkasnya sampai ukuran yang diinginkan. Proses ini dimulai dengan pembentukan bromohidrin pada sisa olefin, dengan pembentukan bromonium diikuti pembukaan regioselektif oleh air, yang mungkin dibantu oleh ikatan hidrogen dengan oksigen laktone di dekatnya. Oksidasi gugus hidroksil bromohidrin memberikan α-bromoketon, yang mengalami urutan kaskade mengesankan lainnya pada perlakuan dengan seng dalam asam asetat, menghasilkan cincin tetrahidrofuran dan lakton yang dibuka. Esterifikasi asam dibebaskan dengan diazometana dan perlindungan asetat dari hidroksil yang dibebaskan kemudian memberikan enone bicyclic, hanya dengan lima stereokonson E-ring yang tersisa. Sistem decalin yang kaku sekarang telah melampaui kegunaannya, dengan mengagumkan telah melakukan perannya dalam membimbing oksigenasi stereoselektif di sekitar molekul. Jadi, sikloheksenon yang tidak diinginkan dihilangkan dengan dihidroksilasi pertama dengan osmium tetroksida, diikuti oleh pembelahan oksidatif (dengan hilangnya satu karbon) ke asam aldehid, yang diubah menjadi metil ester yang sesuai dengan pengobatan dengan diazometana.

Dengan keseluruhan E-ring dengan lima stereocentres bersebelahan yang disintesis, meskipun dalam bentuk rasemat, hanya satu stereocentre yang tetap harus ditetapkan, dan ini harus dilakukan pada tahap pembentukan tetrahydrocarboline. Jadi, 6-methoxytryptamine dikondensasikan dengan aldehid E-ring dan iminium yang dihasilkan kemudian dikurangi dengan natrium borohidrida untuk menghasilkan amina sekunder yang secara spontan dikencangkan ke ester terdekat untuk membentuk laktam. Bila laktam ini dipanaskan dengan kelebihan fosfor oksida fosfor yang sehat, ia menjalani siklisasi Bischler-Napieralski dengan indol untuk membentuk dihydro-β-carboline yang segera dikurangi dengan sodium borohidrida sebelum bisa terbentuk. Sayangnya, meskipun hasil dari dua tahap ini bagus, ditemukan bahwa dalam reduksi bahwa hidrida telah ditambahkan ke sisi yang salah dari ion iminium, memberikan hanya diastereomer produk yang tidak diinginkan.

 Epimerisasi stereosfer tampak agak tidak reaktif ini, dengan adanya semua fungsi lain dalam molekul, adalah prospek yang menakutkan, yang kemudian diperumit oleh fakta bahwa produk yang dihasilkan tampak sebagai produk termodinamika. Meskipun hasil ini tampak malang pada tahap ini dalam kampanye, Woodward beralasan bahwa jika konformasi cincin D dan E dapat diubah maka preferensi termodinamika pusat yang bermasalah juga dapat berubah, membuat epimerisasi mungkin terjadi. Dengan pemikiran ini, cincin ekstra dimasukkan ke dalam sistem oleh hidrolisis kelompok pelindung asetat dan metil ester, dilanjutkan dengan pembentukan lakton transannular melintasi cincin E. Hebatnya, ini memiliki efek dramatis untuk memaksa cincin C dan D menjadi konformasi yang sekarang memungkinkan epimerisasi asam-katalisator stereosenis terakhir.

Dengan ini sekarang ditetapkan dengan konfigurasi yang benar, lakton sementara sekarang dihidrolisis, dan ester trimetoksibenzoat yang ditemukan pada produk alami terbentuk, menghasilkan reserpin rasiat. Akhirnya, resolusi dengan asam D-camphorsulfonic memberi enantiomer tunggal dari produk alam.

Serangkaian proses tersebut akan menghasilkan produk reserpine.

DAFTAR PUSTAKA

R. B. Woodward, F. E. Bader, H. Bickel, A. J. Frey, R. W. Kierstead. 1956. THE TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE. J. Am. Chem. Soc.78 (9) : 2023–2025.

R. B. Woodward, F. E. Bader, H. Bickel, A. J. Frey, R. W. Kierstead. 1956. A SIMPLIFIED ROUTE TO A KEY INTERMEDIATE IN THE TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE. J. Am. Chem. Soc. 78 (11). : 2657–2657

R.B. Woodward. H. Bickel., A.J. Frey., R.W. Kierstead. 1958. The total synthesis of reserpine. Tetrahedron. Volume 2, Issues 1–2, 1958, Pages 1-57.

Stephen F. Martin, Sidney A. Williamson, R. P. Gist, and Karl M. Smith, J. Org. Chem., 1983, 48, 5170-5180.

http://brsmblog.com/woodward-wednesday-6-reserpine-part-22/

http://brsmblog.com/woodward-wednesdays-6-reserpine-part-12/

http://publichealthnote.blogspot.co.id/2012/02/reserpin.html

http://www.synarchive.com/syn/21

TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCTS

TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCTS

SINTESIS NAKITERPOISIN

Nakiterpiosin pertama kali diisolasi Terpios hoshinota karena para peneliti ingin mencari racun yang menyebabkan rusaknya terumbu karang. Kerusakan terumbu karang yang masif, sering disebut sebagai penyakit black coral, yang disebabkan oleh spons Terpios hoshinota yang memiliki dampak signifikan terhadap ekologi laut. Dampak  T. hoshinota yang dapat membunuh karang pertama kali ditemukan di Guam pada tahun 1973 dan kemudian di Kepulauan Ryukyu pada tahun 1980an.  Uemura dan rekan lainnya meneliti mengenai racun yang diproduksi oleh T. hoshinota , dan mereka berhasil mengisolasi 0,4 miligram nakiterpiosin ( 1 ) dan 0,1 miligram nakiterpiosinon ( 2 ) pada tahun 2003 (Gambar 1).

Gambar 1. Struktur awal nakiterpiosin ( 1 ) dan nakiterpiosinon ( 2 ), dan struktur cyclopamin ( 3 ), veratramine ( 4 ), GDC-0449 ( 5 ), dan IPI-926 ( 6 )

Meskipun jumlah senyawa ini terbatas, mereka menentukan dengan pasti struktur produk alam yang kompleks ini dan masuk ke keluarga C-nor-D-homosteroid. Mereka juga menemukan bahwa kedua senyawa tersebut menghambat pertumbuhan sel leukemia tikus P388 dengan nilai IC ₅₀ sebesar 15 nM.

C-nor-D-homosteroid adalah steroid skeletally rearranged (C133C12) dengan cincin C yang dikontrak dan cincin D diperluas dengan satu karbon. Anggota keluarga yang paling terkenal adalah cyclopamine ( 3 ) dan veratramine ( 4 ) (Gambar 1) yang ditemukan sebagai teratogen kuat oleh Laboratorium Penelitian Tanaman Keramik Departemen Pertanian AS pada tahun 1950 selama 11 tahun penyelidikan mereka secara luar biasa. Tingginya kejadian cyclopia yang diamati pada sekelompok domba di Central Idaho. Binns dan rekan kerja menemukan bahwa domba betina yang merumput pada bunga bakung jagung ( Veratrum californicum ) pada hari ke 14 akan melahirkan anak domba cyclopic, sementara domba betina itu sendiri tidak terpengaruh. Selanjutnya, mereka menemukan bahwa siklamin (3) bertanggung jawab atas malformasi wajah bermata satu sedangkan konsumsi veratramine (4) mengakibatkan kelainan bentuk kaki.

Chuo Chen dari UT Southwestern Medical Center mengembangkan  Rute sintetis praktis ke 3 berdasarkan kopling konvergen 1 dan 2 .

Persiapan 1 didasarkan pada siklisasi intramolekul [4+2] dari furan 9 , disiapkan oleh asilasi Friedel-Crafts dari furan ( 4 ) dengan anhidrida maleat ( 5 ). Konfigurasi absolut alkohol sekunder ditentukan oleh reduksi Noyori, dengan menggunakan format natrium sebagai sumber hidrida.

Siklisasi 9 sampai 10 dilanjutkan dengan diastereo kontrol tinggi, dengan cara transisi transisi chelated. Seperti yang diharapkan, siklisasi silil eter dari 9 menghasilkan diasteromeromer pelengkap. Karena siklisasi 9 mudah reversibel, cepat dibawa ke bromida 11 . Pembelahan oksidatif diol diikuti dengan pengurangan dan perlindungan selektif kemudian menyelesaikan sintesis 1 .

Persiapan 2 dimulai dengan asam bromo komersial 12 . Epoksida enansiomer yang diperkaya enansiomer dibuat dengan cara biasa, dengan homologasi aldehid ke alkohol allylic diikuti oleh epoxidation Sharpless. Saat terpapar katalis Yamamoto, 13 diolah kembali dengan mulus ke aldehida 14 . Kondensasi 14 dengan 15 kemudian memberi senyawa 16 , dengan sedikit erosi kelebihan enansiomerik selama dua tahap.

Sayangnya, 16 adalah diastereomer yang salah, jadi harus dibalik. Dengan aldehida 17 di tangan, konversi diklorida diikuti oleh pertukaran kelompok fungsional menyelesaikan pembentukan 2 .

Kopling karbonil dari 1 dan 2 menyebabkan enone 18 . Fotokimia Nazarov siklisasi 18 berjalan dengan diharapkan diastereocontrol tinggi yang diharapkan, untuk memberikan, setelah epimerisasi, produk trans-anti-trans yang diinginkan. Deproteksi kemudian menyelesaikan sintesis (-) - Nakiterpiosin ( 3 ). Perlu dicatat bahwa fungsi A-ring penuh dari 3 kompatibel dengan kondisi siklisasi fotokimia.

Penelitian Chen terhadap sintesis total (-) - nakiterpoisin ( 3 ) menyebabkan koreksi konfigurasi relatif dari substituen diklorometil dan dari bromida sekunder. Ketersediaan 3 oleh sintesis total sangat menarik, karena telah terbukti mengganggu jalur pensinyalan Hedgehog. Ada potensi, berdasarkan aktivitas ini, turunan dari 3 mungkin berguna sebagai tambahan dalam kemoterapi kanker.

DAFTAR PUSTAKA

Bearbeitet von jie jack li, E. J. Corey. 2013. Total Synthesis of Natural Produts

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2010/06December.shtm

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3515072/